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耐藥菌無藥可醫?

40年前「被遺忘」抗生素帶來抗菌新希望

文|韓慧琳

細菌耐藥問題是對人類健康的威脅。(Fotolia)

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自上世紀40年代第一個抗生素——青黴素大量生產以來,至今百餘種抗生素已治癒無數感染病例。但隨著藥物的廣泛應用,細菌逐漸適應藥物,產生抗藥性,儘管抗生素不斷改進,難治的細菌感染病例仍不斷出現。

根據美國疾病控制中心信息,每年美國至少有2百萬人感染抗藥細菌,超過2萬3千人因抗藥細菌感染而死亡。據估計,到2050年抗藥細菌感染致死人數可能超過癌症致死人數。

為了解決耐藥菌感染的難題,研究者多把目光投向前方,他們改造現有的抗生素、尋找新抗生素,來對抗這些頑固的耐藥菌,但或許他們還應該回頭看一看。

澳洲昆士蘭大學在近期發表的一項研究顯示,近40年前發現的一個名為八肽菌素(Octapeptin)的抗生素,對今天一種廣泛耐藥菌造成的難治性感染有顯著療效。

耐藥菌難治  格蘭陰性菌更難對付 

昆士蘭大學的這項研究所用的綠膿桿菌屬於格蘭陰性細菌感染。根據菌壁染色,細菌分為格蘭陽性菌和格蘭陰性菌。

比起格蘭陽性細菌,格蘭陰性細菌的菌壁更厚,有多層結構,對菌體有保護作用,阻礙藥物和人體免疫系統充分發揮滅菌作用,因此格蘭陰性細菌感染治療難度更大,對付格蘭陰性細菌感染的新型藥物也更少。

根據2017年世界衛生組織的報告,三類有多重耐藥的格蘭陰性細菌——鮑氏不動桿菌、綠膿桿菌、腸道菌屬細菌是最危險、最亟待解決的細菌耐藥問題。

「尚沒有新型抗生素可以用於對付格蘭陰性菌感染,而廣泛耐藥菌感染的發病率還在上升。」主要研究者、澳洲昆士蘭大學分子生物學研究所超級細菌解決方案研究中心主任馬修.庫珀說。

年齡較大、罹患疾病較多、病情較嚴重的患者更容易發生抗藥性細菌感染。「例如重症監護室裡的病人、癌症病房裡接受化療的病人,或者手術後的病人,他們感染抗藥性細菌後危險性很大,甚至可能致死。」昆士蘭大學教授、抗藥菌感染研究和治療專家大衛.帕特森(David Paterson)介紹。

重拾被遺忘的八肽菌素

庫珀(Matthew Cooper)介紹,八肽菌素發現於上世紀70年代——抗生素開發的黃金時期。然而當時新型抗生素大量出現,八肽菌素和其它一些抗生素被忽略了,沒有進入繼續開發的行列,也從未應用在臨床治療上。

在今年1月底,發表在《細胞化學生物學》(Cell Chemical Biology)的研究中,庫珀和其他研究者對八肽菌素稍作結構修飾,並重新合成。他們通過動物實驗發現,在治療綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的耐藥菌感染中,當年不被看好的八肽菌素比目前作為最後治療防線的抗生素多粘菌素(Colistin)有更好的治療效果,腎毒性作用也更小。

研究所用的銅綠假單胞菌是從臨床上獲取的廣泛耐藥細菌。「這些細菌對當前使用的所有抗生素都產生了耐藥性,不只是有多重耐藥性、尚對一兩種最後防線藥物有所反應的『超級細菌』。」庫珀在一封郵件採訪中介紹。

另辟捷徑:開發老藥對付超級細菌

與當今常用的抗生素藥效改進方式相比,「回到未來」的研究方式有明顯優勢。

目前,對臨床應用的抗生素,製藥企業通常只稍作結構調整,以期改進藥效。「這已經使改進效果打折扣了,因為細菌已經接觸過這種抗生素,新藥已有細菌耐藥的潛在可能。」帕特森解釋。

八肽菌素研究基於「回到未來」研究理念。研究者將目光投向幾十年前被發現但未繼續開發應用的抗生素,希望重新利用它們對付今天的細菌感染,特別是難治的耐藥菌感染。

除了八肽菌素研究,用於革蘭陽性菌感染的抗生素利奈唑胺(Linezolid)、達托黴素(Daptomycin)也是類似的例子,它們在發現之初因為副作用等原因被擱置,幾十年後才再次應用於臨床。

而對八肽菌素來講,除了在發現之初短期用於實驗,這種藥物未被大規模應用過。當它被重新用以對付今天難治的耐藥菌感染,可能收穫到意料不到的療效。「如同戰爭中偷襲一樣的效果。」帕特森打比方說。

雖然動物實驗結果被看好,但八肽菌素是否最終能應用於臨床病人身上,還有待人體臨床試驗的驗證。◇

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責任編輯:趙芬妮

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