十三年春，為前部大都督，攻江夏。九月，曹操南下入荊州，自江陵水陸俱下，試圖滅吳。吳震恐，孫權會諸將於柴桑城，共商對策。周瑜、魯肅力主聯合劉備，共同抗曹。是冬，親率孫、劉聯軍，大敗曹兵於赤壁，奠定魏、蜀、吳鼎足之勢的基礎。十五年，自請進取西蜀，軍次至巴丘病逝。孫權為之素服舉哀，親迎靈柩於蕪湖（今安徽蕪湖東），葬之舒境。同時周瑜獻計軟禁劉備，想分化劉備陣營，但孫權不用。

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