显然，格兰维尔等这样做是在玩弄政治手腕，目的是顺利收取印花税，但佛兰克林还是决定“合作”。因为他认为，既然印花税的征收已成定局，与其让英国官吏去征管，不如让殖民地的人自己管理。美洲的事情应由美洲人自己处理。因此，他提名自己的朋友约翰•休斯作为宾夕法尼亚的税吏，并建议当时康涅狄格的代理人贾雷德•英格索尔在该州担任此职。
然而，佛兰克林还不知道，他在美洲的同胞们对这件事同他的想法不一样。他们并不以法案在英国通过为定局，而是认为凡是不正当的就要反对，英国国会向美洲殖民地征税是越权。因此，他们猛烈地反抗了。佛兰克林不赞成用暴烈的行动对抗法定的议案，他主张一边依法实行，一边进行斗争，争取通过合法途径废除那不合理的法案。
其后的两个星期，佛兰克林因痛风病复发而足不能出户。于是，他从事了另一些活动，他以“旅行者”为名为报纸撰写文章，谈论新闻报导的真实性；他又应卡姆斯勋爵的请求，6月2日为他写了《我返回美洲后的经历》（1762年），成为一部自传体的佳作。他还在给卡姆斯的信中谈到对音乐和一些乐器的看法。
佛兰克林生活中短暂的宁静被北美传来的震撼人心的消息打破了。
那是殖民地人民奋起反抗的消息——他们对英国政府的殖民地政策忍无可忍了。
多少年来，殖民地已习惯于自己的商业贸易由英国政府管理，为宗主国提供工业原料和制造业产品的市场，满足于节俭的生活。1764年以前，英国政府已向殖民地对非英国进口的商品征收新关税，禁止殖民地和其他国家甚至禁止殖民地之间的贸易往来。食糖条例的颁布断绝了西印度群岛和英属北美殖民地的贸易，使得殖民地人民没有足够的糖浆酿制糖酒，而糖酒是殖民地人民的主要饮料，是他们用以交换印第安人的皮货、非洲的奴隶和英国的制造业产品的主要货物。殖民地的整个经济生活因该项法案的实施而大遭阻挫。而这一切都是为了英国甘蔗种植园主的利益。而对殖民地人民来说，印花税的征收意味着更严重的伤害。它不仅是要从殖民地搜刮巨额钱财，更是侵犯了殖民地的权利，殖民地人民绝不能容忍。
佛吉尼亚率先抵制实施印花税法案。该州议会的决议在波士顿用更加激烈的措辞重印出来，散发到殖民地各处，像警钟一样传遍了从哈利法克斯到圣奥古斯丁的北美殖民地，惊醒了那些尚未奋起的人。各州议会的抗议或许还有所克制，普通民众则直言不讳。当麻萨诸塞的州议会于10月份在纽约召集州际代表大会时，各殖民地的成帮结伙的普通老百姓已在组织起来，自称“自由之子”——巴雷上校在英国国会对他们的称呼。
9个殖民地向代表大会派了代表，在这次会上，各殖民地达成一致的程度超过了11年前奥尔巴尼会议，殖民地已空前地团结起来。8月，印花税征税官的姓名在殖民地公布，从纽汉普什尔到南卡罗来纳的殖民地人民揭竿而起。波士顿的反抗运动最为猛烈，佛兰克林的朋友宾夕法尼亚的休斯和康涅狄格的英格索尔都受到了起义者的威胁，被迫辞职。 在法案行将实施之际，殖民地的大地上已没有一名执行它的官吏；印花运到了，却没有什么人使用它。商业在不贴印花的情况下继续着，或根本不再进行；殖民地人民还准备恢复被英国政府禁止的制造业；人们为了抗议这项法案，广泛抵制英货；商人停止进口英国货，已经订了货的也停止偿付货款。债主们坐立不安，不少人失去工作，社会动乱不安。
在费城，佛兰克林的政敌对他大肆攻讦，四出散布流言，说是他促成了印花税法案的通过，并从中获利；是他给他的同胞设下了圈套。对佛兰克林来说，这是比宾一伙更为危险的政敌。一些受到煽动的起义者扬言要烧掉佛兰克林的新住宅。威廉•佛兰克林闻讯后，匆匆忙忙地从伯林顿赶到费城，劝母亲和妹妹到他那里避避风头。黛博勒只让萨拉去了，自己不愿离去。她的一个弟弟和她丈夫的一个侄儿搬来陪她同住，她让他们带了枪来。她知道她没有伤害任何人，她丈夫也没有；她也相信万一有什么麻烦，她的朋友会比敌人多。
消息在1765年下半年传到英国，英国为之震动。由于这场广泛的反抗和抵制，英美之间的贸易急剧减少达半数。经济利益受到损失的英国制造商、大商人、船主、商贩开始加入到殖民地人民反对印花税法案的行列中去。
佛兰克林也震惊了，但不是为了自己。他读了黛博勒的来信，信中写着：“我们把一间屋子变成了火药库，我吩咐在楼上筑了些工事。这么一来，我自己能对付。”对此，佛兰克林苦涩地笑了。妻子的刚强使他感到欣慰，却仍不免担心。至于那些对他自己的中伤，他于7月8日在写给朋友的信中是这样说的：“他们所有的箭矢，正如拉伯雷所说的，箭头是用阳光下的奶油做的。”他为之震惊的是构成英帝国整体的殖民地同宗主国的分裂。 他发现自己力图将这两个部分拉到一起，而同时被这两个部分猜疑：英国政府视之为代表殖民地说话的使者；殖民地则认为他亲英。实际上，如果要他选择，他会毫不犹豫地站在殖民地人民一边，因为他本来就是他们中的一员。但同时他又不愿看到帝国的分裂。最后他决定了自己的立场，即以殖民地人民的要求作为自己的观点的证据，那观点就是，帝国统一的基础在于北美殖民地的地方政府和殖民地在英国国会中有代表。他要以此为依据，去促使英国当局废除印花税法案。
然而，当时英国的政治局势竟使他无从开始自己的使命。格兰维尔内阁由于同印花税法案无关的原因而倒台，新的罗金厄姆内阁上台之初持相反立场；对于殖民地人民的抵制和反抗，英国国会十分不满，越加坚持印花税法案；格兰维尔及其追随者不肯承认自己的劣政；乔治三世则认为美洲殖民地人民是和自己亲政的计划过不去；土地所有者则因为该法案许诺由殖民地人民供给英国驻美军队便可减轻他们的税务负担而顽固支持这项法案；到罗金厄姆内阁执政后，急于证明格兰维尔内阁政策之不明智时，它内部又出现分裂，自身的地位也不稳固；威廉•皮特主张废除印花税法，但他拒绝进入罗金厄姆内阁，影响力有限。
佛兰克林并不气馁。他同一般的英国政治家交谈，力图和他们沟通思想，使其理解乃至接受自己的观点。他还和英国与美洲殖民地有关的工业资产阶级、商人、运输业人士联系，鼓动他们向议会、政府施加压力。在英国，这些人在议会中的代表很少，力量也不大，但他们是正在兴起的阶级，他们的经济力量正在迅速增长，政治影响力也逐步加强。12月4日，许多这样的厂主、商人和船主在金斯阿姆斯酒店聚会，酝酿全国各地城镇联合上书请愿，要求废除这个被佛兰克林称为“罪恶之母”的法案，并准备为下院安排一次听证会来证明该法案的恶果。
国会于12月17日和次年元月14日开会，会上对是否废止印花税法展开了激烈的长时间辩论。格兰维尔及其一党极力为印花税法辩护，得到英王及其友人和一部分阁员的赞赏及土地贵族代表的拥护。1月6日佛兰克林称这些人“错误地认为，较之对错误措施一经发现立即更正，坚持错误举措更能维护政府的荣誉和尊严”。殖民地人民要求的同情者柏克发了言，皮特也作了强有力的讲话，但他们不是阁员，他们的宏论对公众的影响大于对内阁的影响。
在国会辩论期间，佛兰克林没有闲着，他将国会辩论的情况报告给公众，向各家报纸写匿名信，尖锐地抨击印花税法案。他还以一个政治家的远见和敏锐积极作好准备，一有机会便亲口说出自己的意见。佛兰克林果然没有徒劳，英国的工商资产阶级发起的国会有关委员会的听证会给了他发言的机会。
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