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18歲男孩離世引震動 基因治療打開潘多拉魔盒?

文/董宇紅(北京大學醫學博士、生物技術公司首席科學家) 朱厚伊整理

基因治療被認爲是醫療大突破,卻也被稱為是「打開了潘多拉魔盒」。(Shutterstock)
基因治療被認爲是醫療大突破,卻也被稱為是「打開了潘多拉魔盒」。(Shutterstock)
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編者按:中國前「基因編輯嬰兒」主導研究人員賀建奎最近悄悄出獄,再次引發醫學倫理監管的爭議。「基因治療」被很多人認爲是人類醫療史上的一大突破性進展,然而,它同時也被稱為是「打開了潘多拉魔盒」,這是為什麼呢?

一名18歲男孩的死亡悲劇

1999年,有一個名叫傑西的18歲男孩,他患有一種叫做鳥氨酸轉氨甲酰酶缺乏症(OTCD)的罕見先天性疾病,他的肝臟缺失了一種氨基酸代謝酶,需要長期依靠限制飲食和特殊藥物來維持生存。

心地善良的傑西想要幫助其他患有相同疾病的人戰勝病魔,便自願參加了一場基因療法的試驗。然而,幾天後,他卻成為第一個因基因療法研究而離世的人。

這次基因療法採用的方案,是將經過基因改造、被弱化了的腺病毒載體注射到患者的肝臟中,將正常的鳥胺酸氨甲基移轉酶基因(OTC基因)引入患者的肝臟,以恢復肝臟代謝氨的能力。

在傑西參與的早期臨床實驗期間,傑西被注射了携帶矯正基因的腺病毒載體。

然而,作為基因載體的腺病毒引起了他的免疫系統反應過激,傑西在接受病毒注射的當晚就陷入高燒和深度昏迷,並且在4天後不幸去世,死因是多重器官功能衰竭和腦死亡

在這場事故後,傑西的家人對研發機構賓大投了訴狀。

這場悲劇在藥物研發界造成轟動,立刻冷卻了當時科學家們對基因治療的研究熱潮。整個基因治療行業開始崩潰:投資者紛紛撤回資金,初創公司接連倒閉,研發項目的負責人也被剝奪了全部頭銜,基因治療中心也解散了。

少年傑西的故事在基因治療領域被大眾熟知。這場悲劇使基因療法的研發在之後的18年中幾乎一直處於停滯的狀態。主要是因爲傑西的意外死亡使很多研發者認爲基因療法裡,有很多未知、不可控的嚴重風險因素,仿佛是在看不見目標的黑暗中開槍,所以大家都不敢再去觸及。

基因療法接連造成死亡

2017年,一種用於治療眼睛疾病的基因療法,在18年後首次獲得批准。基因治療公司Spark Therapeutics開發了一款基於腺相關病毒載體的基因療法藥物,Luxturna,用於治療發生RPE65基因突變的遺傳性視網膜疾病。這款藥物只需要局部注射,對全身的影響比較小,這也是它得以成功研發上市的原因之一。Spark,正如其名,在基因療法領域再次點燃了一點火花。

乾眼症患者想要減緩症狀,保護眼睛,應該怎麼做?(Shutterstock)
基因治療公司Spark Therapeutics開發一款基於腺相關病毒載體的基因療法藥物,在基因療法領域再次點燃了一點火花。(Shutterstock)

一年半之後,來自諾華公司的另外一種基因療法Zolgensma也獲得了批准,它被用於治療一種叫做脊髓性肌萎縮症的遺傳病。

人們當時看到了兩個成功的案例。可是好景不長,在這之後不久,基因療法又出現了接二連三的安全性事故。

2019年,在Solid公司開發的一項針對治療杜興氏肌營養不良症的基因療法動物試驗中,三隻猴和三隻豬都出現了嚴重毒性反應,最終死亡。這場事故直接暫停了這項療法的開發。

緊接著的不到一年的時間裡,安斯泰來公司在使用腺相關病毒基因療法來治癒一種罕見肌肉病變過程中,導致了至少4名男孩死亡。

這一系列接連出現的基因療法死亡案例,對於基因治療無疑是一大降溫。

基因療法的命運究竟爲何如此多災多難呢?首先,讓我們回到原點來看一看,「基因療法」和「基因」到底是什麽。

基因究竟是什麼?

基因(DNA),是人體內最精妙複雜的結構。它存在於人體的細胞核內,確保人體的結構、功能運作正常;此外,基因也決定了我們的身高、性別、外貌、頭髮顔色、皮膚顏色、血型、性等等特徵。

科學家目前發現,人類至少有大約20,000到23,000個基因。如果把人體50萬億個細胞中的DNA全部伸展、連在一起,其長度相當於地球到太陽距離的16倍。這麽長的長度,小小的細胞核也放不下。因此,DNA在雙螺旋的結構之上還會進一步扭轉,成為超螺旋,就像老式電話線被扭轉之後的樣子。

DNA在雙螺旋的結構之上還會進一步扭轉,成為超螺旋,就像老式電話線被扭轉之後的樣子。(Shutterstock)
DNA在雙螺旋的結構之上還會進一步扭轉,成為超螺旋,就像老式電話線被扭轉之後的樣子。(Shutterstock)

DNA的外面被蛋白質包裹,形成染色體。正常人的每個體細胞內有23對染色體,一條染色體包含數百至數千個基因,也就是說,每條染色體都是基因高度盤繞、壓縮後的形狀。

發現DNA的過程也是20世紀最重要、膾炙人口的科學故事。1953年,美國生物化學家詹姆斯·杜威·沃森(ames D. Watson)以及英國物理學家弗朗西斯·克里克(Francis Crick)在《自然》雜誌上發文表示:他們發現了DNA由兩條核苷酸對鏈組成,編碼了所有生物的遺傳信息。

從那時起,基因檢測技術便開始蓬勃發展,開啟了生物醫學新紀元。例如我們在新冠疫情中採用的PCR核酸檢測,就是一種基因檢測。

但是與此同時,人們也在反思:基因的發現明明是一件好事,可是隨之產生的基因療法卻如此命途坎坷,多災多難,總是伴隨着不良與死亡事件呢?

基因治療:值得警惕的「潘多拉魔盒」

基因治療的設計理念非常吸引人:將目的基因導入到人體,糾正人體內不正確的基因,就可以治癒疾病。可是基因的構造並不像蛋白質那麼簡單,它是細胞核裡面很中心、很重要的一種物質。這種「治療」就像射擊:雖然瞄準了需要糾正的壞基因,可是如果沒有打中,反而會損壞正常的基因——這在現實中是經常發生的,被稱作「脫靶事件」。

基因療法造成的這些嚴重脫靶、甚至屢次致死案例,對人們本身就是一種警告。

人類的基因序列是非常重要的,它是人作爲這一物種被保留下來的最核心、最關鍵的東西,不能夠隨便被改變。基因控制著生物個體的所有,生命的一切蛋白質合成、細胞分裂、繁衍等重要生理過程也都與基因有關。基因能夠精確、忠實地自我複製,確保生命特徵的穩定。各個國家對待國民的人體基因信息,就像對待一種生物資源、信息資料庫一樣重視,甚至會設立專門制度來保護。

人類基因序列是非常重要的,它是人作爲這一物種被保留下來的最核心的東西。(Shutterstock)

所以說,人的身體裡面有些東西是可以改動的,但是有些東西就像機房重地,是不能動的。

2020年的諾貝爾化學獎頒給了兩位女科學家,褒獎了她們對發掘基因編輯方法——CRISPR-Cas9的貢獻。這是一種令人得以精準修改核苷酸片段的技術,被形容為「上帝的剪刀」。可是,這把「上帝的剪刀」卻是不可以隨便使用的。

中國科學家賀建奎就曾試圖使用基因編輯技術,開啓「潘多拉的魔盒」,引起全世界科學界譁然。當時,賀建奎以幫助艾滋病患者後代為由,在沒有經過嚴謹論證的情況下,貿然編輯嬰兒的基因。賀建奎的行爲受到了道德倫理的嚴厲批評,最終被送進了監獄,職業生涯無疑也就此斷送。

所以,當生物科技突飛猛進的時候,我們更需要理性、而不要盲目推進。雖然我們都希望生活變得更好,但是在某些觸及人體微觀層面物質的技術的開發上,我們更需要謹慎對待。

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責任編輯:劉炎心◇

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