抗血栓藥物的研究進展
【大紀元6月29日訊】深度靜脈血栓是由血液凝集級聯的終極產物即血液凝塊引起的一种嚴重疾病。這种血液凝塊被稱之為血栓，它通常首先是在腿部深度靜脈內形成的。若不予以治療，則該凝塊就可能碎裂并隨血液移行至肺臟，由此導致發生致死性的肺栓塞。美國現在每年有25万人因肺栓塞而住院治療，其中80％（20万患者）因此而死亡。全球2003年深度靜脈血栓和肺栓塞診斷患者數估計將達到75万人。
深度靜脈血栓相對沒有症狀，而肺栓塞又因症狀經常類似心肌梗塞或肺炎，所以兩者均特別難以診斷。也正是由于深度靜脈血栓和肺栓塞都屬難以診斷之嚴重疾病，故強調預防無疑是更為可行和更為可取的方法，特別是對那些風險清晰如欲進行髖部或膝手術或已患有某种慢性疾病的患者。
據《中國醫藥報》文章分析﹐在1993年以前，深度靜脈血栓和肺栓塞的治療几乎完全依賴于肝素（heparin）。然而時至今日，由于低分子量肝素類產品更易給藥且副反應發生率低，尤其是出血風險大為降低及用藥后不需密集監測，故它們已經成為用來預防和治療深度靜脈血栓的主要臨床選擇。
單用抗凝藥物往往尚不足以破坏業已形成的血液凝塊，所以對具危及生命的深度靜脈血栓或肺栓塞的患者常須予以更為強力的藥物治療。若給藥早的話，溶血栓藥物的療效是肯定的。當然，肝素療法還存在必須住院治療及需靜脈或皮下注射給藥等缺陷。
在深度靜脈血栓用藥市場中，Aventis公司的低分子量肝素類產品依諾肝素enoxaparinsodium／Lovenox和Clexane）占有絕對的市場份額（85％）。依諾肝素于1993年首次上市，它較肝素作用有實質性的改進，包括具有更長時間的活性和出血風險減少。依諾肝素現在在全球肝素類藥物市場中擁有最多的适應證，包括：（1）預防因病而致活動
有限患者發生的深度靜脈血栓（此适應證雖遲至2001年才在美國獲得批准，但這類患者人數估計卻高達每年1300万人左右）；（2）預防腹部手術后存在血栓栓塞并發症風險的患者發生的深度靜脈血栓；（3）預防髖部置換術后患者發生的深度靜脈血栓；（4）預防膝置換術后患者發生的深度靜脈血栓；（5）与阿司匹林（aspirin）合用預防不穩定型心絞痛和無Q波心肌梗塞患者發生的動脈血栓（此類患者人數全球估計有200万人）；（6）与華法林（warfarin）合用用于有或無肺栓塞之急性深度靜脈血栓的住院患者；（7）与華法林合用用于無肺栓塞之急性深度靜脈血栓的門診患者。依諾肝素目前仍處于專利保護期內，其專利期滿日為2004年12月。
Pharmacia公司的達特肝素（dalteparinsodium／Fragmin）于1995年上市，它在過去几年內的銷售額亦獲得了持續增長。達特肝素2001年的銷售額在美國增長了60％，整個世界銷售額則達到2.26億美元。
最新上市的低分子量肝素類產品是Bristol－MyersSquibb公司于2000年在美國上市的亭扎肝素（zaparinsodium／Innohep），它被獲准与華法林合用治療有或無肺栓塞之急性有症狀的深度靜脈血栓。
隨著對血液凝集級聯了解的深入，具有較肝素作用更為專一的新穎抗血栓藥物已經出現或正在開發之中。
*Xa因子抑制劑
在深度靜脈血栓用藥市場上，對依諾肝素霸主地位构成最主要威脅的是Organon和Sanofi－
Synthelabo兩公司共同開發的方達帕魯（Fon鄄dapannuxsodium／Arixtra）。后者為合成性戊糖類物質，它是經由特异性地抑制血液凝集級聯中的Xa因子而最終顯現抗凝血效應的。方達帕魯于2001年12月在美國獲得FDA批准，用于預防經受髖部骨折手術或髖部、或膝置換術后患者發生的深度靜脈血栓。此三适應證在美國的患者人數估計約為每年百万人左右。
發表于《新英格蘭醫學雜志》上的一項研究結果令人振奮，它顯現方達帕魯可較依諾肝素減少55％的膝置換術后深度靜脈血栓和減少56.4％的髖部骨折術后深度靜脈血栓的發生率。方達帕魯已于2002年2月在美國正式上市，同年3月底又在德國和英國獲准上市。方達帕魯2002年的世界銷售額為910万美元。
方達帕魯具有較之以往抗血栓藥物更多的臨床益處：（1）方達帕魯為合成性小分子，故純度高于動物來源的肝素；（2）方達帕魯對凝血脢原時間和血小板功能及其聚集沒有影響，而這些正是導致肝素出血風險的主要原因；（3）方達帕魯能夠1日1次給藥；（4）方達帕魯是經一預裝入、可伸縮注射管釋藥的，故能有效減少針刺損傷的風險；（5）方達帕魯用藥不需密集實驗室監測。
Sanofi－Synthelabo和Organon兩公司現還在進一步開發方達帕魯用于下列适應證：（1）治療靜脈血栓（此适應證開發現已進入Ⅲ期臨床試驗）；（2）預防其他類型手術，如腹部手術或雖未經受手術、然存在靜脈血栓栓塞事件高風險患者發生靜脈血栓；（3）治療急性冠脈綜合征。
*凝血脢抑制劑
在血液凝集級聯的后期，纖維蛋白原經由凝血脢作用而轉化為纖維蛋白，后者相互結合生成血液凝塊。
AstraZeneca公司的melagatron-ximelagatron（Exanta）為一直接凝血脢抑制劑，其中melagatron通過皮下注射給藥，而ximelagatron則是melagatron的口服有效前體物質。melagatron-ximelagatron現正在研究用于預防与治療髖部和膝置換術后的靜脈血栓栓塞、預防心房纖維性顫動患者中風及后急性冠脈綜合征等。
Medicines公司的比伐蘆丁（bivalirudin／Angiomax）于2000年12月獲得FDA批准，用作不穩定型心絞痛患者經皮經腔冠脈血管成形術后的抗凝療法。進行經皮經腔冠脈血管成形手術有可能逐出已形成的血栓，由此促成急性心肌梗塞。
已有某些評論家預言，抗血栓藥物市場將在未來10年內獲得指數級增長，由現在的約14億美元擴大到2011年的50億美元以上。另外，隨著對血液凝集級聯和其他疾病相互關聯的廣泛研究，此類藥物的适應證范圍也將得到擴展。例如，最新研究揭示，20～50歲間艾滋病患者的深度靜脈血栓和肺栓塞風險有所提高。而世界衛生組織也已開始就坐机飛行与深度靜脈血栓發生率之間的關聯進行一項為期4年的調查。后者首期研究已獲得英國政府163万美元的資助，預計再過1年即可得到初步的結果。适應證擴大不僅是抗血栓藥物發展的一個重要方向，而且其對此類藥物市場增長也具有決定性作用。國內有關醫藥研究開發机构及市場分析部門應特別注意這一趨勢。@
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