十三年春，为前部大都督，攻江夏。九月，曹操南下入荆州，自江陵水陆俱下，试图灭吴。吴震恐，孙权会诸将于柴桑城，共商对策。周瑜、鲁肃力主联合刘备，共同抗曹。是冬，亲率孙、刘联军，大败曹兵于赤壁，奠定魏、蜀、吴鼎足之势的基础。十五年，自请进取西蜀，军次至巴丘病逝。孙权为之素服举哀，亲迎灵柩于芜湖（今安徽芜湖东），葬之舒境。同时周瑜献计软禁刘备，想分化刘备阵营，但孙权不用。

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